Glicirizin (GLR), prirodni proizvod

Glicirizin, koji se naziva i glicirizinska kiselina (GLR), je triterpenoidni saponin uglavnom izoliran iz korijena (Glycyrrhizae Radix) biljaka Glycyrrhiza glabra (tipično uzgajanih u Europi, poznatog kao europski sladić), G. uralensis Fisch i G. inflata Bat (koristi se u kineskoj farmakopeji) (Pastorino, Cornara, Soares, Rodrigues i Oliveira, 2018 .; Hayashi i sur., 2019.; Wang, Chen i sur., 2020). G. glabra sadrži više od 10 saponina povezanih s GLR-om (Schmid, Dawid, Peters i Hofmann, 2018). Proizvod je pronađen i kod drugih vrsta Glycyrrhiza poput G. triphylla (Shakeri i sur., 2018.) i jestive morske alge Hizikia fusiformis (Harvey) Okamura, smeđe alge (Seong i sur., 2019.; Wagle i sur.., 2018). Naziv potiče od grčke riječi ‘glykosrhiza’ ili slatkog korijena. GLR je obično izolirana iz Glycyrrhizae Radix u obliku monoamonijeve soli (C42H61O16_NH4), ali povremeno se izvode studije s magnezijevom soli 18β-glicirizinske kiseline (magnezijev izoglicirizinat) (Cao i sur., 2019.; Tan i sur., 2018.; Zou i sur., 2018). Razvijene su posebne metode za praćenje procesa ekstrakcije kao i za doziranje GLR u biološkim medijima (Wang, Shan i Lü, 2020; Yu i sur., 2017.; Zeng i sur., 2020).

GLR je glikozid gliciretinske kiseline (GA, sapogeninski dio) s dva ostatka glukuronske kiseline (slika 1). GA je glavni metabolit GLR, zajedno sa 3-O-mono-β-D-glukuronil-gliciretinskom kiselinom (3MGA) i manjim sulfatnim metabolitom (Ishiuchi i sur., 2019.; Morinaga i sur., 2018.). Oralno primijenjena GLR metabolizira se u GA posredstvom crijevnih bakterija i apsorbira se u crijevima. Ipak, GLR je otkrivena u ljudskoj plazmi nakon oralne primjene kliničke doze GLR (Suzuki, Tsukahara, Akasaka i Inoue, 2017.). I oralne i intravenske formulacije GLR koriste se kod ljudi.

Prirodni proizvod postoji kao dvije vrste epimera 18α-glicirizinska kiselina (18α-GLR) i 18β-glicirizinska kiselina (18β-GLR), oba aktivna, iako se čini da je 18β-izomer potentniji od 18α-izomera. Zapravo je utvrđeno da je 18β-gliciretinska kiselina (IC50 = 8,9 μM) otprilike dvostruko aktivnija od GLR (IC50 vrijednost 20,1 μM) i 11 puta potentnija od 18α-gliciretinske kiseline (IC50 = 104,3 μM) u testu inhibicije enzima BACE1 (butirilholinesteraze i β orjentiranog amiloidnog prekursora proteina, koji cijepa enzim 1) (Wagle i sur., 2018.

Metode bioprodukcije pomoću metabolički proizvedenih Saccharomyces cerevisiae („tvornice ćelija kvasca“) se razvijaju kao alternativni „prirodniji“ pristup za proizvodnju GLR-a (Wang i sur., 2019.). Enzimi β-glukuronidaze mogu se koristiti za bio-transformaciju GLR u GA (Li, Jiang, Liu, Feng i Li, 2019). Proizvod se često koristi kao prirodni emulgator i sredstvo za geliranje u prehrambenim proizvodima, pićima i kozmetici. GLR je odobren za upotrebu kao dodatak prehrambenim proizvodima od 1985. godine u SAD-u i ima status „Općenito prepoznatog kao siguran“ (GRAS). U biologiji i medicini GLR je uveliko proučavana zbog svojih raznolikih farmakoloških svojstava, uključujući protuupalno, antioksidativno, antialergijsko, antimikrobno, antivirusno, antiparazitno i antikancerogeno svojstvo. Svojstva i primjena GLR i ekstrakata koji sadrže GLR prethodno su pregledani (Chen, Yang, Shen i Zhu, 2019; El-Saber Batiha, Magdy Beshbishy, El-Mleeh, Abdel-Daim i Prasad, 2020; Kwon, Son, Chung i Lee, 2020; Ming i Yin, 2013). Ipak, s obzirom na sve veći naučni interes za ovaj proizvod i trenutnu pandemiju COVID-19, odlučili smo napisati članak koji se u osnovi fokusira na antivirusna svojstva lijeka, kako bismo analizirali njegovu potencijalnu upotrebu u liječenju koronavirusnih infekcija.

Slika 1 a) Struktura glicirizinske kiseline (GLR) i gliciretinske kiseline (GA). GLR se sastoji od središnje jezgre saponina uz bočni lanac ugljikohidrata na C-3. Ispod, molekularni modeli GLR i GA pokazuju pristupačnu površinu i hidrofilna (ljubičasta) i lipofilna (zelena) mjesta. Za GLR, središnji triterpenoidni aglikon, koji je većinom hidrofoban, vezan je za hidrofilni lanac šećera. Za usporedbu je prikazan model GA (aglikon).

GLR kao lijek koji se koristi kod ljudi

U Japanu se GLR koristi više od 40 godina u tretmanu bolesti jetre, posebno za liječenje hroničnog hepatitisa (Li, Cao, Liu, Cheng i Sun, 2014). Intravenska GLR terapija općenito se dobro podnosi i smatra se učinkovitom kod različitih oblika hepatitisa (Tandon, Tandon i Bhujwala, 2002). Učinkovit je hepatoprotektivni lijek kod bolesnika s hroničnim hepatitisom C (Tanaka i sur., 2009.) i šire za zaštitu od raznih bolesti jetre kao što su hronični virusni hepatitis, oštećenja jetre uzrokovana lijekovima ili hemikalijama, bezalkoholna masna bolest jetre, autoimuni hepatitis i hepatocelularni karcinom (Li, Sun i Liu, 2019). Većina ovih učinaka može se pripisati inhibitornoj aktivnosti lijeka na upalne citokine u jetri i aktivaciji CD8 + T ćelija i Tregs proliferaciji (Gao i sur., 2019.).- (Regulacijski limfociti (Treg)). Jedan od glavnih preparata koji sadrži GLR je intravenski Stronger Neo-Minofagen C (SNMC, kompanije Minophagen Pharmaceutical Co. Ltd., Tokio) koji se koristi za suzbijanje aktivnosti hepatitisa i prevenciju napredovanja bolesti kod bolesnika s hepatitisom B i HCV induciranog hroničnog hepatitisa. SNMC se trenutno istražuje u liječenju terapije akutnog hepatitisa nakon transarterijske hemoembolizacije (TACE) kod bolesnika s hepatocelularnim karcinomom (NCT04015245).

GLR se također koristi u tretmanu različitih oblika kožnih upala (Kowalska i Kalinowska-Lis, 2019). Primjerice, u kombinaciji s metotreksatom, GLR se uspješno koristi za liječenje eritrodermijske psorijaze (Si i sur., 2014.; Yu i sur., 2017.; Yu, Jin i sur., 2017.). Ali jedna od najčešćih upalnih bolesti kože koja se liječi GLR-om (barem u Japanu i Koreji) je atopijski dermatitis (AD)Nedavno je objavljeno da GLR inhibira oslobađanje citokina IL-4 i IL-13 kod miševa sa AD (Lee i sur., 2019.), dok je drugo istraživanje pokazalo da inhibicijom proteina HMGB1 (Protein grupe 1 visoke pokretljivosti, poznat i kao protein grupe 1 visoke pokretljivosti i amfoterin, protein je koji kod ljudi kodira gen HMGB1.), GLR može poboljšati simptome AD kod miševa s lijekom koji se svakodnevno ubrizgava intraperitonealno (Wang, Zhang, Peng i Han, 2018).


Izolovanjem HMGB1, GLR modulira proizvodnju upalnih citokina poput IL-18, kako bi se spriječio kontaktni dermatitis uzrokovan kontaktnim alergenima (Galbiati, Papale, Galli, Marinovich i Corsini, 2014). Treba imati na umu aktivnost GLR-a protiv kožnih upala, kada se uzimu u obzir kožne manifestacije kod bolesnika pozitivnih na COVID-19 (Torres i Puig, 2020).Smatra se da lijek ima dobar sigurnosni i ekonomski profil. Njegova se klinička upotreba povećava. Posljednjih godina, primijetan je razvoj različitih kliničkih ispitivanja za ispitivanje koristi GLR-a kod više patologija kao što su depresija (Cao i sur., 2020.), Parkinsonova bolest (Petramfar, Hajari, Yousefi, Azadi i Hamedi, 2020.) različiti karcinomi, poput hepatocelularnog karcinoma i karcinoma gušterače (Kwon i sur., 2020).

GLR i koronavirusi povezani s SARS-om

Godine 2003. izvješteno je da GLR učinkovito inhibira replikaciju dva klinička izolata koronavirusa povezanih s SARS-om (FFM-1 i FFM-2) u Vero ćelijama (Vero ćelije – dobijene su iz ćelija bubrega afričkog zelenog majmuna 1962. godine, koriste se za japansku vakcinu protiv encefalitisa, ali i za DiTePer (difterija, tetanus, veliki kašalj), hepatitis B, male boginje, rotavirus i trenutne vakcine protiv poliomijelitisa. Interesantno je napomenuti da su Salkove vakcine protiv poliomijelitisa inficirane virusom majmuna iskorišćenog za njihovo pravljenje, zbog čega je danas visoka stopa obolelih od raka.). Utvrđeno je da lijek inhibira citopatski učinak virusa sa EC50 od 300 mg / ml, dok istovremeno nije citotoksičan za ćelije domaćina. GLR je inhibirala replikaciju virusa, ali i adsorpciju i prodor virusa u ćelije (Cinatl i sur., 2003). U to vrijeme nije bio poznat ovaj mehanizam djelovanja, ali je spomenuta proizvodnja sintetaze dušikovog oksida izazvana lijekovima, što sugerira da bi dušikov oksid mogao biti odgovoran za inhibiciju replikacije virusa (Cinatl i sur., 2003). GLR je također pokazala aktivnost kada je testirana na 10 kliničkih izolata SARS koronavirusa u zaraženim Vero-E6 ćelijama, ali aktivnost je bila vremenski ograničena. Izgleda da brzi metabolizam lijeka ograničava izloženost lijeku, ne dopuštajući postizanje učinkovite koncentracije. Nakon intravenske primjene GLR u dozi od 200 mg, najveća razina u serumu iznosila je samo 80 μg / ml, nedovoljno da izazove željene biološke učinke (EC50> 400 μg / ml) (Chen i sur., 2004.). Modifikacija strukture GLR, posebno radi stvaranja amidnih derivata i aminokiselinskih konjugata, može znatno povećati aktivnost protiv SARS-CoV, ali može biti na štetu povećane citotoksičnosti (Hoever i sur., 2005.)

GLR i respiratorni distres sindrom

Različiti elementi sugeriraju da GLR može biti korisna za liječenje respiratornih infekcija i sindroma akutnog respiratornog distresa (ARDS). Kao prvo, nekoliko pripravaka ljekovitih biljaka koji sadrže GLR se već dugo koristi za liječenje infekcija gornjih respiratornih puteva. To su slučajevi biljne mješavine Siji-kangbingdu koja sadrži GLR, Maxing Shigan dekokt i kapsule Lianhua-Qingwen, koji se koriste u Kini za liječenje infekcija gornjih respiratornih puteva (Jia i sur., 2015.; Li i sur., 2018.; Yao i sur. ., 2019). To je slučaj i s tradicionalnom medicinom Macmoondongtang koja sadrži GLR i koristi se za liječenje plućnih bolesti u Koreji (Lee, Kang, Bok, Cho i Park, 2019).

Kao drugo, klinička studija provedena u Japanu 2002. godine među vojnim pacijentima liječenim od infekcija gornjih respiratornih puteva (URTI) pokazala je da je GLR terapija povezana s kraćom hospitalizacijom, nižom temperaturom i nižom cijenom terapije u usporedbi s kontrolnom. Zaključeno je da bi GLR mogla biti korisna pacijentima s URTI-jem bez akutnih bakterijskih infekcija (Yanagawa, Ogura, Fujimoto, Shono i Okuda, 2004). Eksperimentalne studije također su predložile uporabu GLR-a za liječenje respiratornog distres sindroma na temelju sposobnosti proizvoda da smanji plućnu nakupinu trombocita (Yu i sur., 2005.) i da inhibira protupalne citokine oslobođene iz aktiviranih upalnih ćelija u početnoj fazi sindroma (Lee, Lee, Kim i Lee, 2019).

Protupalni citokin IL-33 vjerojatno je glavni faktor kod ARDS-a i njegove pojačane ekspresije u serumu, bronhoalveolarnoj tekućini i plućnom tkivu miševa s ozljedom pluća izazvanom LPS-om (endotoksin). Utvrđeno je da je tretman GLR-om smanjio razinu HMGB1 i IL-33 u serumu i bronhoalveolarnoj tekućini u usporedbi s kontrolama (Fu i sur., 2016.). Ova laboratorijska studija podupire potencijalno korisni učinak GLR-a na smanjenje ARDS-a.

Zaključak

Ova naučna analiza istaknula je sljedeće glavne karakteristike:

a) GLR se smatra sigurnim prirodnim proizvodom, s dugogodišnjom primjenom kod ljudi kao zaštitno sredstvo za jetru. Štetni učinci relativno su rijetki i njima se može upravljati (Nazari, Rameshrad i Hosseinzadeh, 2017).
b) GLR se koristi za liječenje hroničnog hepatitisa kod ljudi (i drugih bolesti jetre) i pokazao je izrazitu aktivnost protiv nekih koronavirusa kao što je svinjski virus PEDV. Također se koristi za liječenje kožnih upala.
c) Protuupalno djelovanje GLR moglo bi biti korisno za ublažavanje simptoma sindroma respiratornog distresa koji je povezan s virusnom infekcijom.
d) Može se kombinovati GLR-a s raznim lijekovima i njena kombinacija s antivirusnim lijekovima kao što su hlorokin ili tenofovir mogla bi biti korisna. GLR, koja se može primijeniti i.v. i oralno, može poslužiti kao kolijek za povećanje bioraspoloživosti slabo topljivih proizvoda. Također, može se kombinirati GLR s drugim antivirusnim agensima koji imaju različite mehanizme za pojačavanje antivirusnog odgovora (kombinacija citoplazmatskih i membranskih učinaka).
e) GLR inducira holesterol ovisnu dezorganizaciju lipidnih slojeva koji su važni za ulazak koronavirusa u same ćelije. Ovi membranski učinci, primijećeni su i kod drugih amfifilnih saponina, te vjerojatno igraju važnu ulogu u antivirusnom djelovanju. GLR se smatra nehemolitičkim saponinom.

Christian Baillya i Gérard Vergotenb

PREPORUKE:

GALAS Čaj za jačanje imuniteta
MOBIS Biljne kapi slatki korijen 30 ml
TIP. Čaj slatki korijen 50g- važe Apoteka Stari grad